突破血脑屏障的“快递小哥”：ATV 技术让Aβ抗体高效入脑，还和ARIA说 “拜拜”

淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid-related imaging abnormalities ，ARIA）是抗淀粉样蛋白单抗药物治疗常见的一种脑磁共振成像不良反应，是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease， AD)患者的主要安全问题。而当前获批用于治疗AD的β淀粉样蛋白（Aβ）靶向单克隆抗体（如Aducanumab, Lecanemab, Donanemab）面临两大关键挑战：

1. 血脑屏障（BBB）穿透性差：大分子抗体难以有效穿过BBB进入脑实质，限制了其在病灶部位（Aβ斑块）的浓度和作用。

2. 淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）风险：这是此类疗法的主要安全性顾虑，表现为脑水肿（ARIA-E）和/或微出血（ARIA-H），尤其在携带APOE ε4等位基因的患者中风险更高。ARIA被认为与抗体作用于血管壁沉积的Aβ（脑淀粉样血管病，CAA）引发的炎症反应有关。

 

近日“Science”上发表了来自Denali Therapeutics科研团队题为“Transferrin receptor-targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA”的论文，开发了一种名为ATV^cisLALA的创新型抗体工程化平台，旨在同时解决穿透性和安全性问题。 

图1. 靶向转铁蛋白受体的抗淀粉样蛋白抗体增强脑部递送并缓解ARIA症状

 

该平台关键技术包含相辅相成的两部分：

转铁蛋白受体（TfR）介导的主动脑部递送

1. 原理：BBB内皮细胞（尤其是毛细血管）高表达TfR，它天然负责将转铁蛋白-铁复合物转运入脑。ATV技术将TfR结合域巧妙地融合到抗体（此处为抗Aβ抗体）的人源IgG1 Fc片段上。

2. 优势：改造后的抗体（ATV-Aβ）能像“特洛伊木马”一样，利用TfR的受体介导转运机制（RMT）主动穿越BBB，显著提高抗体进入脑实质的效率。

3. 分布特性：由于TfR在毛细血管的表达远高于动脉/小动脉，ATV-Aβ主要经毛细血管途径入脑，导致其在脑实质内广泛且相对均匀地分布，更利于深入结合实质内的Aβ斑块。

不对称Fc LALA突变（ATV^cisLALA）

1. 问题背景：传统上，为降低TfR抗体结合红细胞前体（表达TfR和FcγRIIB）导致的血液学毒性（如贫血），常采用对称性Fc突变（如L234A/L235A，即“LALA”）来完全消除FcγR结合能力。然而，清除脑内Aβ斑块需要依赖小胶质细胞的FcγR介导的吞噬作用（effector function）。完全消除效应功能对Aβ免疫治疗不利。

2. 创新设计：ATV^cisLALA采用了不对称突变策略。它仅在Fc二聚体的一条臂（hole臂） 引入LALA突变，而另一条臂（knob臂） 保持野生型。

图2. 不对称cisLALA Fc段突变减弱TfR介导的效应，但在体外维持Fab靶标介导的ADCC和CDC功能

 

3. 巧妙平衡：

降低血液毒性：红细胞前体上的FcγRIIB亲和力较低，需要Fc双价稳定结合才能有效激活。不对称设计使得FcγRIIB结合能力显著减弱（类似于对称LALA），从而避免了TfR介导的红细胞前体清除。

保留效应功能：小胶质细胞上的活化性FcγR（如FcγRIII, FcγRI）亲和力较高，单臂结合即可有效传递信号。因此，ATV^cisLALA-Aβ 保留了 驱动小胶质细胞。

图3. ATV^cisLALA:Aβ抗体可在体内减轻小鼠网织红细胞减少，而 TfR^C-term Fab:Aβ则无此作用

 

关键研究结果

1. 显著提升脑部暴露和靶向结

·在AD模型小鼠（5xFAD; TfRhu/hu KI）中，单次静脉注射治疗剂量（1, 3, 10 mg/kg）的ATV^cisLALA-Aβ，24小时后其脑内浓度比传统抗Aβ抗体高5-8倍。

·即使考虑到ATV^cisLALA-Aβ因外周TfR介导清除导致的血浆浓度更低，其脑/血浆浓度比也显著高于传统抗体，证明其入脑效率更高。

·免疫组化和3D成像（iDISCO）显示，ATV^cisLALA-Aβ在脑实质内分布更广泛，与实质Aβ斑块的结合显著增强，而传统抗Aβ抗体主要积聚在脑表面大动脉周围的血管周隙（PVS）和软脑膜，与CAA（血管Aβ）共定位明显。

图4. ATV^cisLALA:Aβ抗体具有优越的脑生物分布特性、靶点结合能力、以及与动脉结合减少的特点

 

2. 有效缓解ARIA样病变和血管炎症：

·核心发现：在易发生ARIA的5xFAD; TfRhu/hu KI老年小鼠模型中，长期（10-13周）每周给药：统抗Aβ抗体（ch3D6WT）治疗组大部分小鼠（8/10）出现了ARIA样MRI病变。而ATV^cisLALA-Aβ治疗组几乎完全消除了ARIA样MRI病变（发病率显著降低）。

图5. ATV^cisLALA:Aβ抗体在离体环境下保留诱导小胶质细胞吞噬作用的能力，并在体内募集小胶质细胞以清除斑块

 

·组织病理学确认：传统抗体组表现出严重的软脑膜血管炎症、血管壁渗漏（白蛋白渗出）、血管周含铁血黄素沉积（微出血迹象）和皮质微梗死。ATV^cisLALA-Aβ组这些血管病理改变显著减少或消失。其病理评分与未治疗组接近。

·机制解释：ATV^cisLALA-Aβ通过毛细血管TfR途径直接入脑并广泛分布于实质，显著减少了其在富含CAA的动脉/小动脉血管壁的积聚。这避免了抗体在血管部位过度激活免疫反应（如激活血管周巨噬细胞），从而源头性降低了引发血管炎症、渗漏和出血（即ARIA）的风险。

图6. ^ch3D6抗体诱导的脑膜血管病变，可通过TfR介导的脑摄取和不对称Fcγ受体 (FcγR) 结合两种途径得以减轻

结论与意义

1. 解决穿透性难题：ATV^cisLALA技术通过TfR介导的RMT机制，革命性地提高了治疗性抗体穿越BBB的效率，使脑内抗体浓度提升5-8倍，并实现更广泛、更深入的脑实质分布，显著增强了对实质Aβ斑块的靶向清除能力。
2. 破解安全性瓶颈：创新的不对称Fc LALA突变设计（ATV^cisLALA）在有效规避TfR相关血液学毒性的同时，关键性地保留了清除Aβ斑块必需的Fc效应功能（小胶质细胞吞噬）。
3. 大幅降低ARIA风险：ATV^cisLALA-Aβ独特的毛细血管入脑途径和分布模式，使其显著减少与血管Aβ（CAA）的结合，从而在AD小鼠模型中实现了接近完全消除ARIA样病变和血管炎症的卓越安全性。这是现有传统Aβ抗体难以企及的。
4. 平台技术潜力：ATV是一种模块化平台技术。将TfR结合域和不对称Fc突变设计应用于抗Aβ抗体只是成功案例。该平台理论上可应用于任何需要递送入脑的治疗性蛋白、抗体（如靶向Tau、α-synuclein、TREM2等）、酶或寡核苷酸，为治疗阿尔茨海默病、帕金森病、溶酶体贮积症等多种中枢神经系统疾病开辟了新道路。

总结

Denali Therapeutics开发的ATV^cisLALA技术平台，通过巧妙地结合TfR介导的主动脑部递送和不对称Fc效应功能调控，成功克服了当前Aβ抗体疗法面临的两大核心障碍——脑部递送效率低和ARIA安全风险高。临床前数据展现了其在显著提升疗效（增强斑块清除）的同时大幅改善安全性的巨大潜力，为开发更安全有效的下一代神经退行性疾病疗法带来了突破性希望。

AntibodySystem提供一列关于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease， AD)相关蛋白与抗体产品，为您提供更多神经生物觉研究工具以及解决方案。

Catalog No.	Product name
DHD37502	Research Grade Lintuzumab
DHC12501	Research Grade Crenezumab
DHC12502	Research Grade Donanemab
DHC12503	Research Grade Gantenerumab
DHC12504	Research Grade Aducanumab
DHC12505	Research Grade Solanezumab
DHC12507	Research Grade Bapineuzumab
DHK08301	Research Grade Ponezumab
RHC82413	Anti-Human MAPT/Tau/PHF-tau Antibody (KW1)
RHC82414	Anti-Human MAPT/Tau/PHF-tau Antibody (RB86)
RHB98601	Anti-Human APOE Antibody (SAA0799)
RHC12509	Anti-Human APP/Amyloid beta Antibody (WO2)
PHC02001	Anti-CD71/TFRC Polyclonal Antibody
YHC02001	Recombinant Human CD71/TFRC Protein, N-His
YHD72601	Recombinant Human CNTFR Protein, N-His
YHJ82601	Recombinant Human TFR2 Protein, N-His
FHC02010	Anti-Human CD71/TFRC Antibody (JR-141)
FMC02010	Anti-Mouse CD71/TFRC Antibody (R17217)
FMC02020	Anti-Mouse CD71/TFRC Antibody (OX-26)
FMC02030	Anti-Mouse CD71/TFRC Antibody (8D3)
EHC02001	Recombinant Human CD71/TFRC Protein, C-His
DHC02004	Research Grade Anti-Human CD71/TFRC (AOC 1001)
DHC02005	Research Grade Anti-Human CD71/TFRC (CX-2029)
DHC02006	Research Grade Anti-Human CD71/TFRC (INA01)
DHC02007	Research Grade Anti-Human CD71/TFRC (TXB4)
DHC02008	Research Grade Anti-Human CD71/TFRC (TSP-A18)
DHC02009	Research Grade Anti-Human CD71/TFRC (JST-TFR09)
DHC02010	Research Grade Anti-Human CD71/TFRC (AbGn-107)
FMC02013	Anti-Mouse CD71/TFRC Antibody (R17217), APC
RHC02004	Anti-CD71/TFRC Antibody (R2Y29)