当生酮饮食遇见胶质瘤：菌群来源的丁酸盐如何唤醒小胶质细胞的抗肿瘤潜能

胶质瘤是最常见的神经上皮肿瘤，其中胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度最高，患者预后极差。近年来，肠道菌群及其代谢产物在肿瘤发生发展中的作用备受关注，尤其是“肠-脑轴”的提出为神经系统疾病及脑肿瘤的治疗提供了新思路。

近日，来自中国第三军医大学的卞修武院士团队在Cancer Cell上发表了题为Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derived butyrate production的研究。

该研究系统探讨了生酮饮食（KD）如何通过调控肠道菌群及其代谢产物丁酸盐，进而影响小胶质细胞表型，最终抑制胶质瘤的进展。

研究团队首先对比了健康人群与胶质瘤患者的肠道菌群结构，发现胶质瘤患者体内产丁酸盐的细菌丰度显著降低，尤其是Roseburia faecis（R. faecis）的减少与肿瘤分级呈负相关。同时，粪便和血清中丁酸盐水平也显著下降，并与患者生存期正相关。这些结果表明，R. faecis及其代谢产物丁酸盐的减少可能是胶质瘤发生发展的重要特征，也为后续机制研究提供了切入点。

通过构建多种胶质瘤小鼠模型，研究团队发现抗生素（ABX）清除肠道菌群或无菌（GF）条件均显著促进肿瘤生长并缩短生存期。而移植健康人粪便菌群（HC-FMT）或单独补充R. faecis则可抑制肿瘤进展。这些结果明确提示，肠道菌群在胶质瘤发展中扮演着关键调控角色，其中R. faecis是核心功能菌株。

进一步代谢组学分析显示，移植胶质瘤患者菌群（GBM-FMT）的小鼠在粪便、血清及肿瘤组织中丁酸盐水平均显著降低。外源性补充丁酸盐或混合短链脂肪酸（SCFAs）可有效逆转ABX或GF条件下肿瘤的进展。这一发现不仅确认了丁酸盐是肠道菌群抑制胶质瘤的功能性代谢物，也为后续治疗策略提供了直接靶点。

单核RNA测序分析显示，GBM-FMT小鼠肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），尤其是小胶质细胞来源的TAM-MG，表现出促肿瘤基因表达上调及caspase-3（CASP3）活性下降。进一步实验证实，丁酸盐可恢复小胶质细胞中CASP3的活化，降低IL-6表达并提升iNOS水平，从而抑制胶质瘤细胞的侵袭与存活。而在特异性敲除小胶质细胞CASP3后，丁酸盐的抗肿瘤效应被完全取消，说明其作用依赖于CASP3通路。

图1. 肠道菌群影响胶质瘤的发生发展

生酮饮食在多个胶质瘤模型中均显示出显著抑瘤效果，而其作用在ABX或GF条件下被取消，提示其疗效依赖于肠道菌群。进一步分析发现，KD能显著富集Akkermansia muciniphila（A. muciniphila），并提升丁酸盐水平。补充A. muciniphila或其与R. faecis联用可恢复KD在ABX小鼠中的疗效，说明A. muciniphila是KD调控菌群的核心菌种。

图2. 酮饮食通过重塑肠道菌群抑制胶质瘤进展

机制上，KD可上调肠道黏蛋白MUC2表达，促进A. muciniphila利用黏蛋白产生乙酸，进而支持R. faecis等丁酸盐生成菌的生长与代谢。在敲低Muc2或去除黏蛋白的条件下，KD的促丁酸盐生成及抑瘤作用均被削弱。此外，在KD基础上补充可发酵碳水化合物可进一步增强其疗效，提示改良型KD在临床应用中具有潜力。

最终研究发现，KD能显著激活小胶质细胞中CASP3，诱导其向抗肿瘤表型转化。这一效应在清除菌群、敲除小胶质细胞或其CASP3后均被取消，说明KD的抗胶质瘤作用完全依赖于“肠道菌群—丁酸盐—小胶质细胞—CASP3”这一完整信号轴。

图3. 酮饮食通过激活CASP3，使小胶质细胞呈现抑瘤表型，从而抑制胶质瘤进展

研究局限与临床转化前景

本研究首次系统揭示了KD通过调控肠道菌群代谢产物丁酸盐，激活小胶质细胞CASP3，进而抑制胶质瘤的机制。尽管目前研究主要基于小鼠模型，且尚未明确其他免疫细胞是否参与，但其结果已为胶质瘤的菌群靶向治疗提供了强有力证据。未来，联合KD与丁酸盐或特定益生菌可能成为胶质瘤辅助治疗的新策略。

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