双硫死亡（Disulfidptosis）：一种新兴的细胞死亡方式，开辟癌症治疗新赛道

细胞死亡机制除经典的凋亡、坏死和自噬外，近年来陆续发现了焦亡、铜死亡、铁死亡以及双硫死亡（Disulfidptosis）等新型调控性死亡方式。这些死亡路径常与细胞代谢状态密切相关，为肿瘤及代谢性疾病的治疗提供了新的研究方向。

双硫死亡是一种由胱氨酸摄取过量、NADPH生成受阻而产生的二硫化物应激所介导的程序性细胞死亡。

图1. 双硫死亡示意图 (Front Cell Dev Biol. 2025 Jun 4;13:1559423.)

双硫死亡的发生可能需要满足三个特征：

1. SLC7A11高表达，该蛋白通过介导胞外胱氨酸摄取与胞内谷氨酸外排，导致细胞过量摄取胱氨酸并使半胱氨酸在胞内异常堆积，进而引发代谢中的二硫应激；

2. 葡萄糖饥饿状态通过抑制磷酸戊糖途径（PPP）阻碍NADPH的生成；

3. 肌动蛋白细胞骨架蛋白间形成异常二硫键。

当上述条件同时具备时，二硫化物过度累积会促使肌动蛋白骨架蛋白间形成二硫交联，引发肌动蛋白收缩并与质膜分离，最终导致细胞皱缩死亡。这一过程不受传统凋亡或坏死抑制剂的阻断，属于独立的死亡分支。

图2. SLC7A11过表达诱导双硫死亡的机制示意图 (Cell Mol Biol Lett. 2025 Jun 2;30:66.)

值得注意的是，若SLC7A11低表达伴随葡萄糖饥饿或摄取受阻，会降低胞内葡萄糖水平，抑制己糖激酶介导的葡萄糖-6-磷酸生成，进而分别阻碍磷酸戊糖途径的NADPH生成和糖酵解的丙酮酸产生。这一系列反应会进一步抑制三羧酸循环中的丙酮酸代谢和线粒体氧化磷酸化过程，最终诱发氧化应激与ATP耗竭。该过程通过上调Bax/Bak表达，促使线粒体释放细胞色素c，激活caspase-3，并引发PARP介导的膜起泡及细胞凋亡。

相反，若SLC7A11高表达同时出现葡萄糖饥饿或摄取阻断，则会导致胱氨酸大量摄取并还原为半胱氨酸，同时伴随NADPH耗竭与胞内二硫化物堆积，最终诱发二硫应激。这种应激状态通过激活Rac–WRC-Arp2/3信号通路，促使肌动蛋白细胞骨架蛋白形成异常二硫键，从而引发双硫死亡。

这些二硫键在肌动蛋白、MYH9及c988-c1379位点间交联形成，通过电泳可观测到特征性条带迁移，其形态学特征表现为F-actin网状结构坍塌和细胞收缩，最终导致F-actin与细胞膜分离。进一步的解析显示，RAC1‑WAVE复合物以及NCKAP1等调节因子参与了肌动蛋白网络的重塑；敲除NCKAP1能显著延缓双硫死亡的进程，表明细胞骨架的动态调控是该过程的关键节点。

图3. 细胞凋亡与双硫死亡的主要差异 (J Exp Clin Cancer Res. 2023 May 31;42(1):137.)

最新研究发现，在葡萄糖饥饿条件下，SLC7A11介导的胱氨酸摄取在抑制铁死亡的同时，也会诱发双硫死亡。尽管两者均与System Xc−功能相关，但其机制存在显著差异：双硫死亡主要表现为NADP+/NADPH比值升高与二硫化物/NADPH平衡紊乱；铁死亡则主要涉及脂质过氧化积累。

图4. 铁死亡与双硫死亡的分子机制 (Cell Death Discov. 2025 Apr 28;11:205.)

双硫死亡与多种疾病尤其是肿瘤的发生发展密切相关。研究显示，SLC7A11高表达的肿瘤细胞在葡萄糖剥夺或GLUT抑制剂作用下极易发生双硫死亡，为代谢靶向治疗提供了潜在的合成致死策略。双硫死亡相关基因已被证实在胃癌、肝细胞癌、口腔鳞癌等实体瘤中具有预后价值，相关长链非编码RNA亦可调控其表达并影响患者生存。

尽管双硫死亡的某些机制尚未完全阐明，但其在癌症治疗领域的潜力已显而易见。诱导癌细胞发生二硫死亡具有两大显著优势：首先，该过程依赖特定代谢特性，可选择性靶向癌细胞而不损伤正常细胞，从而降低副作用；其次，对传统疗法耐药的肿瘤可能更易发生双硫死亡。例如，某些通过高表达SLC7A11来抵抗凋亡和铁死亡的癌细胞会导致化疗耐药。在这类SLC7A11高表达的肿瘤中，葡萄糖剥夺可迅速诱发双硫死亡，而正常细胞对此具有较强耐受性。目前诱导双硫死亡已成为一种前景广阔的癌症治疗新策略。

此外，双硫死亡还被报道参与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进程，二硫键应激导致的肝细胞骨架破坏加速了疾病的纤维化与进展。初步研究还提示，双硫死亡可能在阿尔兹海默病、帕金森病等神经退行性疾病中具有一定调节作用，但其具体机制尚待进一步探索.

综上所述，双硫死亡作为一种新兴的细胞死亡形式，凭借其独特的二硫键应激机制在癌症代谢治疗和代谢性疾病研究中展现出广阔的应用前景。未来的工作应聚焦于精准解析其分子网络、开发针对SLC7A11‑NADPH轴的药物，以及在临床上验证其作为生物标志物和治疗靶点的可行性。

 

以下是常见的几种细胞死亡方式：

图5. 不同细胞死亡模式 (Cell Mol Biol Lett. 2025 Jun 2;30:66.)

参考文献

1. Liu Y, Li S, Wu Y, et al. Molecular signatures of disulfidptosis: interplay with programmed cell death pathways and therapeutic implications in oncology. Cellular & Molecular Biology Letters. 2025;30(1). 
2. Zhu WW, Liu Y, Yu Z, Wang HQ. SLC7A11-mediated cell death mechanism in cancer: a comparative study of disulfidptosis and ferroptosis. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025;13. 
3. Zheng T, Liu Q, Xing F, Zeng C, Wang W. Disulfidptosis: a new form of programmed cell death. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2023;42(1). 
4. Wan S, Liang C, Wu C, et al. Disulfidptosis in tumor progression. Cell Death Discovery. 2025;11(1). 

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