从磷代谢到癌症治疗，SLC34A2如何成为医学研究焦点？

无机磷酸盐（Pi）在多种细胞功能中起着关键作用，机体内Pi稳态的维持对于机体生命功能有重要作用。细胞Pi的吸收依赖于由细胞旁途径负责的被动运输，以及由钠磷转运蛋白负责的主动转运，而血清Pi稳态的调控依赖于激素调控网络以及钠磷转运蛋白家族。

SLC34A2（或NaPi2b）为溶质载体家族SLC34的重要成员，是一种pH敏感的钠依赖性磷酸盐转运蛋白，通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞，介导较低pH值下的磷酸盐吸收，负责维持全身的磷酸盐平衡。

图1. SLC34A（NaPi2b）的拓扑结构模型

（Frontiers in Molecular Biosciences. Volume 9 - 2022）

 

SLC34A2在肺中高表达，也表达于卵巢、胰腺、肾脏、小肠、睾丸、前列腺和乳腺等组织器官。现有研究发现，SLC34A2在非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等癌症中均有异常表达。

图2. 健康组织与肿瘤组织中SLC34A2的mRNA表达水平比较

（Biomolecules, 2021, 11(12): 1878.）

 

SLC34A2与疾病

1、SLC34A2与肺泡微结石症

肺泡微结石症（pulmonary alveolar microlithiasis, PAM）是由于SLC34A2基因遗传变异，导致SLC34A2功能异常的遗传性基因疾病。SLC34A2突变（如无义或移码突变）致使肺泡II型上皮细胞（AT-Ⅱ）磷酸盐转运功能缺陷，从而引起肺泡内壁液中磷酸盐水平升高，肺泡中钙磷酸盐结石沉积，引发肺功能障碍。PAM呈常染色体隐性遗传，患者多携带双等位基因致病突变。肺移植是目前唯一有效的治疗方法，但移植后也可能复发，目前针对PAM的SLC34A2基因治疗或磷酸盐代谢调控策略仍在探索中。

图3. PAM患者 SLC34A2 的等位基因变异

(European Respiratory Journal 2020 55(2): 1900806)

 

2、SLC34A2与非小细胞肺癌

AT-II细胞作为肺中具有再生潜能的干细胞，在外界致癌因素作用下可能发生恶性转化，并发展为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, non-small cell lung carcinoma，NSCLC）。最新研究显示，SLC34A2在NSCLC临床病理组织以及A549细胞中显著低表达，体内外实验中发现过表达SLC34A2能够显著减弱非NSCLC细胞的增殖、侵袭和迁移能力。同时还发现在非小细胞肺癌细胞中SLC34A2能够抑制细胞周期蛋白表型，推测SLC34A2可能对细胞的细胞周期有关键调控作用，因此SLC34A2可能通过调节磷酸盐代谢或相关信号通路在NSCLC进展中发挥抑癌作用。

图4. SLC34A2在体内抑制NSCLC的肿瘤生长和肺转移

（Tumor Biology 2016, 37 (8), 10383–10392.）

3、SLC34A2与乳腺癌

研究发现乳腺癌中，相对于癌旁组织，SLC34A2在临床病理组织中显著高表达，提示SLC34A2可能与乳腺癌的恶性发展显著相关。在乳腺癌干细胞中发现SLC34A2的高表达能够通过SLC34A2-Bmi1-ABCC5信号通路来进一步诱导乳腺癌干细胞（BCSC）的化疗耐药，最终引起BCSC干性，造成乳腺癌的转移。

 

4、SLC34A2与卵巢癌

SLC34A2蛋白在卵巢癌细胞中高表达，Golub团队发现XPR1的蛋白可将磷酸盐排出细胞外，抑制SLC34A2高表达引起的细胞内磷酸盐聚集导致的细胞毒性。

 

图5. 敲除XPR1会加剧卵巢癌中磷酸盐聚集及细胞死亡

（Nature cancer. 2022;3(6):681-695.）

 

综上所述，SLC34A2上调可能是相关癌症的潜在预后标志物。目前以SLC34A2为靶点的抗癌ADC药物研究展现出不错的效果。因此以SLC34A2靶点可能是一种具有潜力的肺癌、卵巢癌等的治疗方式。

 

 

 

 

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SLC34A2产品目录

重组蛋白

货号	产品名称
YHB65401	Recombinant Human SLC34A2/NaPi2b Protein, N-His
YHB65402	Recombinant Human SLC34A2/NaPi2b Protein, N-GST
YHB65403	Recombinant Human SLC34A2/NaPi2b Protein, N-His-SUMO

 

抗体

货号	产品名称
FHB65412	Anti-Human SLC34A2/NaPi2b Antibody SAA0766, PE
FHB65414	Anti-Human SLC34A2/NaPi2b Antibody SAA0766, PerCP
FHB65413	Anti-Human SLC34A2/NaPi2b Antibody SAA0766, APC
FHB65411	Anti-Human SLC34A2/NaPi2b Antibody SAA0766, FITC
FHB65410	Anti-Human SLC34A2/NaPi2b Antibody SAA0766
PHB65401	Anti-SLC34A2/NaPi2b Polyclonal Antibody
PHB65402	Anti-SLC34A2/ NaPi2b Polyclonal Antibody
DHB65403	Research Grade Anti-Human SLC34A2/NaPi2b XMT-1592
DHB65401	Research Grade Lifastuzumab
DHB65402	Research Grade Upifitamab
DHB65499	Lifastuzumab vedotin ADC

 

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参考文献

[1] Bulatova L, Savenkova D, Nurgalieva A, et al. Toward a Topology-Based Therapeutic Design of Membrane Proteins: Validation of NaPi2b Topology in Live Ovarian Cancer Cells. Frontiers in Molecular Biosciences. 2022;9.

[2] Vlasenkova R, Nurgalieva A, Akberova N, et al. Characterization of SLC34A2 as a Potential Prognostic Marker of Oncological Diseases. Biomolecules. 2021;11(12):1878.

[3] Jönsson ÅLM, Bendstrup E, Mogensen S, et al. Eight novel variants in the SLC34A2 gene in pulmonary alveolar microlithiasis. Eur Respir J. 2020 Feb 27;55(2):1900806. PMID: 31831582.

[4] Jiang Z, Hao Y, Ding X, et al. The effects and mechanisms of SLC34A2 on tumorigenicity in human non-small cell lung cancer stem cells. Tumor Biology. 2016;37(8):10383-10392.

[5] Bondeson DP, Paolella BR, Asfaw A, et al. Phosphate dysregulation via the XPR1–KIDINS220 protein complex is a therapeutic vulnerability in ovarian cancer. Nature cancer. 2022;3(6):681-695.