7月14日，中国台北台球名将张荣麟在印尼公开赛晋级32强后，突发中风于酒店离世，年仅40岁。从赛场凯旋到生命终结，仅隔5小时，尸检报告显示，急性脑中风（脑卒中，Stroke）引发心肌梗塞是直接死因。脑卒中不是“老年病”！ 高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、酗酒、肥胖、缺乏运动、压力过大、熬夜...这些现代生活中常见的风险因素，正在将脑卒中魔爪伸向越来越多的中青年。
截至目前，脑卒中仍是全球第二大死因，也是第三大死亡和残疾原因！脑卒中分为缺血性脑卒中（Cerebral Ischemic Stroke，CIS）和出血性脑卒中（Hemorrhagic Stroke），前者叫“脑梗死”，后者叫“脑出血”。缺血性脑卒中是由于血栓或动脉狭窄导致血液无法到达大脑，从而造成脑组织损伤；出血性脑卒中是由于血管破裂导致血液溢出到大脑组织周围，从而压迫或损伤脑细胞。急性缺血性脑卒中(Acute Ischemic Stroke, AIS)约占脑卒中的70%。
图1. 卒中发病率的全球年龄标准化率（每10万人）（Lancet Neurol. 2024 Oct;23(10):973-1003.）
肥大细胞（mast cell）是此前已有研究但常被忽视的一种细胞。尽管人们更熟知其在过敏性疾病中的作用，但最近的研究发现，在多种神经损伤模型中，肥大细胞是主要的免疫应答者。随着小鼠Mrgprb2及其人类同源受体MRGPRX2的发现（两者均属于G蛋白偶联受体Mas相关家族 (Mrgprs) 的肥大细胞特异性成员）,肥大细胞负责探测局部微环境并扩增炎症反应的免疫前哨细胞作用凸显出来。Mrgprb2/X2可被关键的神经免疫信号分子激活，包括神经肽P物质 (SP)和垂体腺苷酸环化酶激活多肽 (PACAP)。尽管已有大量研究阐述了Mrgprb2/X2在外周炎症中的作用，但这些受体是否参与脑内炎症反应仍不明确。
图2. 肥大细胞活化的共性机制、应答反应及治疗靶点（Front Cell Dev Biol. 2021 Oct 12:9:752350.）
最新研究
2025年7月24日，约翰霍普金斯大学医学院研究团队在“Cell”上发布了题为“A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis”的文献，报道了肥大细胞受体MRGPRX2通过硬脑膜轴介导中风后脑炎症。脑组织周围的免疫环境在监测损伤信号方面发挥着基础性作用。包括缺血性脑卒中在内的损伤会破坏这种平衡，引发过度的炎症反应，但其潜在机制尚不清楚。
本研究表明，肥大细胞特异性受体Mrgprb2调控着源自脑膜的脑卒中后炎症反应。脑卒中发生后，Mrgprb2导致脑膜肥大细胞脱颗粒，释放免疫介质。这一过程将头骨骨髓中的中性粒细胞募集至硬脑膜，并通过切割排斥因子信号素3a(semaphorin 3a)，进一步促进中性粒细胞从硬脑膜向脑实质迁移。我们证实，其人类同源受体MRGPRX2表达于人脑膜肥大细胞中，并在脑卒中后因神经肽P物质(substance P)的上调而被激活。在动物模型中，通过药理学手段抑制Mrgprb2可减轻脑卒中后炎症并改善神经功能预后，这提示其可作为潜在的治疗靶点。综上，我们的研究揭示了Mrgprb2是免疫细胞从头骨骨髓库经脑膜迁移入脑的关键守门分子。
图3. 肥大细胞受体经由脑-硬脑膜轴介导脑卒中后脑部炎症(Cell. 2025 Jul 18:S0092-8674(25)00747-0.)
研究内容
研究首先在小鼠中建立短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型，发现Mrgprb2敲除鼠的梗死体积、神经功能缺损及30天生存率均显著优于野生型，而术中脑血流监测无差异，提示Mrgprb2的作用发生在再灌注后的炎症阶段。借助Mrgprb2-Cre;tdT示踪系统，作者确认该受体仅表达于硬脑膜肥大细胞，且这些细胞在卒中后特异性地发生脱颗粒。流式及组织学分析进一步显示，Mrgprb2缺失显著减少48小时后脑内中性粒细胞、单核/巨噬细胞及活化小胶质细胞的浸润，而6小时内两组差异不显著，说明Mrgprb2主要调控延迟性炎症反应，而非急性缺血本身。
图4. Mrgprb2在脑膜肥大细胞中表达，并于短暂性大脑中动脉阻塞 (tMCAO)后被激活(Cell. 2025 Jul 18:S0092-8674(25)00747-0.)
为验证肥大细胞的充分必要性，作者将野生型或Mrgprb2缺失的体外培养肥大细胞回输至Mrgprb2敲除鼠的硬脑膜。结果显示，只有野生型肥大细胞能够重建脑内炎症反应并扩大梗死体积，直接证明硬脑膜源性的Mrgprb2阳性肥大细胞足以驱动卒中后神经炎症。随后，利用颅骨-骨髓GFP移植模型，研究追踪到卒中后颅骨骨髓来源的中性粒细胞首先进入硬脑膜，继而穿越蛛网膜屏障进入脑实质；而Mrgprb2缺失显著削弱了这一“颅骨-硬脑膜-脑”连续迁移过程。
机制上，作者发现卒中后硬脑膜内趋化因子CXCL2显著升高，且可被Mrgprb2拮抗剂或CXCL2中和抗体所抑制，提示肥大细胞通过CXCL2招募颅骨骨髓中性粒细胞。更重要的是，研究揭示了一个过去未被重视的“化学屏障”机制：硬脑膜与脑之间的蛛网膜屏障由排斥性信号分子Semaphorin 3a（Sema3a）把守。卒中后，Mrgprb2介导的肥大细胞释放蛋白酶（如类胰蛋白酶）切割并失活Sema3a，从而打开通道，允许中性粒细胞从硬脑膜进入脑实质；若使用Sema3a抑制剂，则可在Mrgprb2缺失鼠中重现野生型样的炎症加重和损伤扩大，进一步确认Sema3a失活是该轴线的关键步骤。
图5. Mrgprb2对于中性粒细胞从颅骨骨髓募集至脑内至关重要(Cell. 2025 Jul 18:S0092-8674(25)00747-0.)
在人类样本中，作者收集接受去骨瓣减压术的缺血性卒中患者硬脑膜，发现其肥大细胞高度表达MRGPRX2并显著脱颗粒，而卒中及对照脑组织中均未检测到MRGPRX2阳性肥大细胞，与小鼠结果一致。卒中患者血清中的P物质（Substance P）水平显著升高，且其血清可在体外激活人源LAD2肥大细胞，该效应在MRGPRX2敲除细胞中消失；免疫耗竭P物质后，卒中血清的激活作用显著减弱，提示P物质-MRGPRX2轴同样参与人类卒中后的肥大细胞激活。
图6. 在人脑卒中硬脑膜组织中，部分由于P物质 (SP)的作用，MRGPRX2阳性肥大细胞被激活(Cell. 2025 Jul 18:S0092-8674(25)00747-0.)
最后，研究评估了Mrgprb2拮抗剂Osthole的治疗潜力。在卒中后6小时和24小时给予腹腔注射Osthole，可显著减少野生型小鼠脑内炎症细胞浸润、缩小梗死体积、改善神经功能并提高30天生存率，而对Mrgprb2敲除鼠无效。局部蛛网膜下腔注射低剂量Osthole亦能达到类似疗效，表明该靶点位于血脑屏障之外，具备良好的成药性。
图7. 通过蛇床子素 (osthole) 抑制Mrgprb2可减轻小鼠脑卒中后的炎症反应和神经功能缺损(Cell. 2025 Jul 18:S0092-8674(25)00747-0.)
综上，该研究首次描绘了一条完整的“脑膜肥大细胞-Mrgprb2/MRGPRX2-颅骨骨髓中性粒细胞-Sema3a”调控轴，揭示了脑膜作为免疫门户在卒中后炎症中的核心作用，并为通过抑制MRGPRX2来减轻卒中后继发性脑损伤提供了有力的临床前证据。
参考文献
1. Noto CN, Hoft SG, DiPaolo RJ. Mast Cells as Important Regulators in Autoimmunity and Cancer Development. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021;9.
2. Feigin VL, Stark BA, Johnson CO, et al. Global, regional, and National Burden of Stroke and Its Risk factors, 1990–2019: a Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet Neurology. 2021;20(10):795-820.
3. Kothari R, Abdulrahim MW, Oh HJ, et al. A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis. Cell. Published online 2025.
AntibodySystem开发了针对MRGPRX2靶点的抗体产品，能够为以MRGPRX2为靶点的疾病治疗的基础研究提供有力支持，助力科研人员深入探索MRGPRX2相关疾病发病机制和潜在治疗方法。
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货号 |
产品名称 |
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RHK13101 |
Anti-MRGPRX2/MRGX2 Antibody (R3Y46) |
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MHK13102 |
Anti-Human MRGPRX2/MRGX2 Monoclonal Antibody (1A452) |
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