从机制到工具：细胞凋亡标志物研究蛋白抗体解决方案

细胞凋亡（Apoptosis）是一种程序性细胞死亡，是一种调节性细胞死亡，以核固缩、细胞皱缩、细胞膜起泡和 DNA 片段化为主要特征。除此之外，以半胱氨酸蛋白酶家族（Caspase）为核心的多种凋亡调控标志物，在细胞凋亡研究中展现了超绝影响力！今天就和Dr. connie一起了解下细胞凋亡通路都有哪些标志物。

细胞凋亡存在三种主要途径：内源性凋亡途径、外源性凋亡途径和内质网应激诱导的凋亡。

内源性凋亡途径（线粒体途径）：受促凋亡因子（如BAD、BID）和抗凋亡因子（如BCL-2）等B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）家族蛋白的调控，BAK/BAX蛋白发生寡聚化而被激活。这些BAK/BAX寡聚体在线粒体外膜上形成孔道，导致细胞色素c释放到细胞质中。细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1） 结合，后者募集半胱天冬酶原-9（procaspase-9），共同组装成凋亡体（apoptosome），随后激活caspase-3/6/7，最终导致细胞凋亡发生。在凋亡体内，caspase-9通过自身蛋白水解作用被激活，从而启动半胱天冬酶级联反应。

外源性凋亡途径：由细胞膜表面受体（如肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）、死亡受体或Toll样受体（TLRs））被配体结合所激活。这些受体诱导形成包含TNFR1相关死亡结构域蛋白（TRADD） 或Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1） 以及半胱天冬酶原-8（procaspase-8） 等组分的信号复合物。细胞凋亡抑制蛋白（cIAPs） 对RIPK1的泛素化修饰可稳定该复合物，并诱导转录因子NF-κB的激活。FLICE样抑制蛋白（FLIP） 也存在于该死亡诱导信号复合物（death-inducing signaling complex, DISC） 中，它一方面限制caspase-8的活性，另一方面促进细胞存活、增殖以及促炎细胞因子的产生。当该通路失衡（例如由细胞应激引发）时，激活caspase-8和caspase-10，触发半胱天冬酶级联反应，最终诱导细胞凋亡。

一旦被激活，执行型半胱天冬酶（如caspase-2/6/8/10） 最终导致程序性凋亡死亡。凋亡细胞会释放多种形式的信号分子，包括：核小体结构、脱落的受体、抗炎代谢物，或包裹在凋亡细胞外囊泡（apoptotic extracellular vesicles, ApoEVs） 中的分子。此外，暴露在质膜外表面的磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine, PS） 分子作为“吞噬我”信号，被吞噬细胞识别。

细胞凋亡通路及调控机制（Cell Mol Immunol.2021 May;18(5):1106-1121.）

内质网应激诱导的凋亡途径：是一种相对较新的凋亡调控机制。当机体因各种因素经历内质网应激时，会通过未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)进行应答。未折叠蛋白反应由三种内质网应激感受蛋白激活：肌醇需求酶1(IRE1)、蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)和激活转录因子6(ATF6)。其中，IRE1与接头蛋白TNF受体相关因子2(TRAF2)相互作用，导致c-Jun氨基末端激酶(JNK)活化。活化的JNK促进促凋亡蛋白Bcl-2相关死亡促进因子(Bad)的表达，从而诱导细胞凋亡。另一方面，PERK促进真核翻译起始因子2α(eIF2α)磷酸化，并激活激活转录因子4(ATF4)的翻译。ATF4可促进内质网应激蛋白C/EBP同源蛋白(CHOP)的表达。CHOP通过上调促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bax)和Bcl-2拮抗剂/杀伤因子(Bak)的表达来促进凋亡。

细胞凋亡是胚胎发生过程中组织形成不可或缺的生理机制，事实上胚胎发育期间细胞命运的精密调控，正是由RIPK1和caspase-8 所依赖的关键机制来实现的，此外，细胞凋亡也是免疫系统对抗感染、清除携带不可修复DNA损伤细胞的必要工具。细胞凋亡的失调发生在多种疾病（包括自身免疫性疾病、神经退行性疾病和癌症）状态中，并促成这些疾病的病理状态。因此，了解细胞凋亡如何影响这些生物学过程的原因可能带来治疗进展，从而有益于人类健康。

凋亡细胞的促癌效应（FEBS J.2021 Aug;2)

参考文献

1. Castillo Ferrer C, Berthenet K, Ichim G. Apoptosis – Fueling the oncogenic fire. The FEBS Journal. 2020;288(15):4445-4463.

2. Bertheloot D, Latz E, Franklin BS. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death. Cellular & Molecular Immunology. 2021;18(5):1106-1121.

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