解码细胞衰老及其标志物

衰老是每个生命个体都无法回避的历程，也是当前生命科学领域的研究热点之一。从探索衰老的分子机制到寻找延缓衰老的干预策略，细胞衰老（Cellular senescence）作为机体衰老的细胞学基础，一直是科研界关注的焦点。精准定义细胞衰老并高效识别衰老细胞，是理解衰老相关疾病机制和开发新型干预策略的关键前提。

细胞衰老是细胞在应对应激或损伤（如DNA损伤、端粒磨损、癌基因激活等）后进入的一种稳定且不可逆的细胞周期停滞状态，并伴随一系列表型与功能的改变。衰老细胞不再积极参与组织更新，转而通过分泌大量细胞因子、趋化因子、蛋白酶等物质，形成衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype , SASP）。SASP在胚胎发育和组织修复中发挥生理性保护作用，但其慢性积累也会诱发炎症反应和组织功能衰退，从而推动神经退行性疾病、心血管疾病和肿瘤等衰老相关疾病的发生与发展。

从分子机制来看，衰老进程与14个核心标志密切相关，包括基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、自噬功能障碍、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、肠道菌群失调，以及新增的细胞外基质变化和社会心理隔离，这些标志相互关联、共同推动衰老进程。

图1. 衰老的14个标志及其在初级、拮抗和综合层面对衰老进程作用的示意图概览（Cell. 2025 Apr 17;188(8):2043-2062.）

要对复杂组织或体外模型中的衰老细胞进行精准识别，离不开对其特异性标志物的系统认知与多维度验证。由于单一标志物往往难以区分衰老细胞与其他功能异常细胞，因此需结合细胞周期停滞、DNA损伤应答、SASP、溶酶体功能改变等多类特征综合判断。

图2.细胞衰老的标志性特征（Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 Dec;25(12):1001-1023.）

在细胞周期停滞相关标志物中，CDKN2A（编码p16INK4A）与CDKN1A（编码p21CIP1）是最经典的核心分子。CDKN2A通过抑制CDK4/6激酶活性阻滞细胞周期G1期，其表达水平随年龄增长在多种组织中显著升高，且在衰老细胞中呈现特异性富集；CDKN1A则受p53调控，在DNA损伤诱导的早期衰老中快速上调，是反映细胞应激性衰老的重要指标。

DNA损伤应答（DDR）标志物是揭示细胞衰老诱因的关键线索。其中，磷酸化组蛋白H2AX（γH2AX）会在DNA双链断裂位点形成焦点，是检测DNA损伤的经典指标，在衰老细胞中可观察到γH2AX焦点的持续性积累。此外，TP53BP1作为DDR通路中的关键衔接蛋白，其核内焦点的增多也常与衰老细胞的DNA损伤累积相伴生。

图3. 细胞衰老的驱动因素与表型特征（Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):75-95.）

SASP标志物则反映了衰老细胞对微环境的调控作用，这类标志物具有显著的细胞类型与组织特异性，但部分核心因子在多种衰老场景中高度保守。白细胞介素家族成员（IL-6、IL-1α、IL-1β）是SASP的核心炎症因子。此外，SERPINE1（编码PAI-1）作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，在衰老的肾脏和肝脏组织中高表达，可通过调控细胞外基质重塑参与组织纤维化。趋化因子CCL2、CCL3则通过招募免疫细胞，参与衰老组织的炎症微环境形成。可通过ELISA、多重蛋白检测技术等检测，其水平升高反映细胞衰老和慢性炎症状态。

图4. SASP调控机制（Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):75-95.）

溶酶体功能改变相关标志物中，衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）是最常用的组织学指标，衰老细胞因溶酶体数量增多、活性改变，在pH6.0条件下可被SA-β-gal特异性染色，该方法在皮肤、肾脏、胰腺等组织的衰老细胞检测中广泛应用。

除上述核心类别外，核结构与抗凋亡相关标志物也为衰老细胞识别提供补充，核纤层蛋白LMNB1的表达下调会导致核膜完整性受损，在衰老皮肤角质形成细胞、神经元中均有报道；抗凋亡蛋白BCL2及其家族成员（如BCL2L1）的上调则与衰老细胞的“抗凋亡特性”相关，可作为筛选senolytics（清除衰老细胞的药物）的潜在靶点。

需要注意的是，不同组织或疾病模型中的衰老细胞可能呈现不同的标志物组合。例如，体外复制性衰老细胞中CDKN2A与TAF的共定位更为显著，而应激诱导的衰老细胞中CDKN1A与γH2AX的表达则出现更早。同时，需警惕“假阳性”干扰。因此，应通过多标志物共定位及功能验证等多种方式，以提高衰老细胞识别的准确性。

参考文献

1. Kroemer G, Maier AB, Cuervo AM, et al. From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging. Cell. 2025;188(8):2043-2062.

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3. Suryadevara V, Hudgins AD, Rajesh A, et al. SenNet recommendations for detecting senescent cells in different tissues. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2024;25(12):1001-1023.

4. Di Micco R, Krizhanovsky V, Baker D, d’Adda di Fagagna F. Cellular Senescence in ageing: from Mechanisms to Therapeutic Opportunities. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2020;22(2):75-95.

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