肠道暗藏微生物"翻译官"！Duke大学发现全新感知通路调节

7月23日，Duke大学Diego V. Bohorquez团队在“Nature”发表题为“A gut sense for a microbial pattern regulates feeding”的突破性研究，首次揭示肠道中存在一套快速感知微生物信号的神经机制，被命名为"神经生物感应"（neurobiotic sense），这套系统使大脑能实时接收肠道菌群的化学信号，如同“第六感”般调控进食行为。

研究背景

Diego V. Bohórquez长期致力于肠脑轴神经机制研究。2018年首次报道肠道上皮存在特化的神经突触细胞（Neuropod Cells），可直接感知营养素，并通过迷走神经向脑干传递信号，实时调控摄食行为。后续发表文献了解释肠道神经足细胞对糖偏好性的影响。

核心发现

TLR5受体在结肠神经突触细胞的定位与功能：

研究通过单细胞测序发现，微生物模式识别受体TLR5特异性富集于结肠PYY⁺神经突触细胞（非免疫细胞），且表达量从回肠至结肠递增57%。已有文献发现，敲除小鼠肠上皮细胞的TLR5会导致肥胖，代谢性炎症和自发性结肠炎。而KO实验证实发现当TLR5仅在PYY⁺细胞中缺失时，小鼠食量增加且体重显著上升，但无代谢紊乱或炎症反应。这表明TLR5通过非免疫途径调控摄食。

图1. 结肠PYY-labelled细胞中缺失微生物模式识别受体TLR5会促进摄食量增加

鞭毛蛋白→PYY→迷走神经的秒级信号传递：

鞭毛蛋白可激活PYY⁺细胞钙信号并诱导PYY释放，且该过程被TLR5抑制剂阻断。光遗传学证实PYY⁺细胞与迷走神经形成直接突触：473nm光刺激结肠PYY⁺细胞可秒级激活迷走神经。

图2. PYY-labelled细胞借助TLR5识别微生物鞭毛蛋白

反之，抑制PYY⁺细胞或阻断其受体NPY2R，则消除鞭毛蛋白的迷走响应。在体钙成像进一步揭示，61%的迷走神经元仅响应鞭毛蛋白，证明独立的微生物感知通路。

图3. 结肠鞭毛蛋白经PYY-迷走神经通路转导

微生物直接调控行为的证据：神经生物觉

结肠灌注鞭毛蛋白可在20分钟内抑制野生型小鼠摄食，但对TLR5敲除鼠无效。该效应具有三个关键特性：

不依赖微生物群：无菌小鼠中鞭毛蛋白仍抑制摄食；

不诱发免疫应答：灌肠后结肠无炎症因子升高；

行为特异性：通过新型音频-视频系统"Crunch Master"量化发现，鞭毛蛋白仅延迟进食起始时间，不影响咀嚼频率或时长。

图4. PYY-迷走神经环路通过TLR5和Y2R介导摄食量的调控

基于上述发现，研究首次定义了一种宿主通过神经上皮环路直接感知微生物模式分子的新机制：

微生物鞭毛蛋白→结肠TLR5/PYY⁺神经突触细胞→PYY释放→激活NPY2R⁺迷走神经元→脑干→抑制摄食

该通路突破了"微生物信号需免疫或代谢中介"的传统范式，实现了微生物-肠-脑的实时行为调控，为宿主-微生物共生提供了新解释框架。

Bohórquez团队通过十年研究，逐步绘制出“肠-脑即时对话”的神经地图。本研究将微生物纳入该框架，揭示宿主通过神经生物觉实时协调自身行为与微生物环境，是肠道神经科学的重要里程碑！

 

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